Resumen
Nicotinic agonist and antioxidant compounds for the treatment of neurodegenerative diseases. The present invention relates to compounds derived from 1- (2- (5-1H-indol-3-yl) ethyl) -3- (quinuclidin-3-yl) thiourea and 1 - (2- (5-1 H- indol-3-yl) ethyl) -3- (quinuclidin-3-yl) urea with agonist capacity of nicotinic receptors, antioxidant and neuroprotective capacity. The present invention considers the use of the derivatives object of the same, for the treatment of diseases in whose pathogenesis oxidative stress intervenes, as well as the dysregulation of the activity mediated by nicotinic receptors such as neurodegenerative diseases. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)
Reivindicaciones
1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de formula (I): <img class="EMIRef" id="699814539-imgf000029-0001" /> donde R se selecciona del grupo consistente en: - hidrógeno - Alquilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; cicloalquilo(C<3>-C<6>); alcoxilo(C<i>-C<6>); cicloalcoxilo(C<3>-C<6>); ciano y nitro; y/o - fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor; cloro; bromo; alquilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; cicloalquilo(C<3>-C<6>); alcoxilo(C<1>-C<6>); cicloalcoxilo(C<3>-C<6>); ciano y nitro; o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH<2>)<o>O-, -(CH<2>)<p>-, o -CH=CH-CH=CH-; o - un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, cicloalquilo(C<3>-C<6>), alcoxilo(C<i>-C<6>), cicloalcoxilo(C<3>-C<6>), ciano y nitro; R<1>y R<2>se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo(C<3>-C<6>), cicloalcoxilo(C<3>-C<6>), ciano, nitro y carboxilato o ambos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH<2>)<q>O-, -(CH<2>)<r>-, o -CH=CH-CH=CH-; X se selecciona entre un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y se selecciona entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Z se selecciona entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; n es un número entero seleccionado entre 0, 1,2, 3, 4, 5 ó 6; *3’’ indica la presencia de un centro quiral cuya configuración puede ser R o S; o sus estereoisomeros, sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde R es un átomo de hidrógeno R1 se selecciona del grupo que comprende un alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, y bromo; alcoxilo(C1-C6), nitro y amino; preferentemente R1 es -OCH3; R2 es hidrógeno; n es un entero seleccionado entre 0, 1 y 2, preferentemente n = 1; X es oxígeno o azufre; *3’’ es un átomo de carbono con configuración R o S en cualquiera de sus posibles combinaciones o sus estereoisómeros, sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos. 3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado por que consiste en: •R)-1-(2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)tiourea • (S)-1-(2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-yl)tiourea • (R)-1-(2-(5-cloro-1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)tiourea • (S)-1 -(2-(5-cloro-1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)tiourea • (R)- 1-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-yl)tiourea • (S)- 1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-yl)tiourea • (R)-1-(2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)urea • (S)-1 -(2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)urea • (R)-1-(2-(5-cloro-1 H-indol-3-yl)ethyl)-3-(quinuclidin-3-yl)urea • (S)-1 -(2-(5-cloro-1 H-indol-3-yl)etil)-3-(quinuclidin-3-il)urea • (R)-1-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)urea • (S)-1-(2-(1 H-indol-3-il)etil)-3-(quinuclidin-3-il)urea 4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según reivindicación 1 caracterizado por hacer reaccionar 3-aminoquinuclidina (II) con configuraciónRo S. <img class="EMIRef" id="699814539-imgf000031-0001" /> con el derivado correspondiente de 3-(2-isotiocianatoetil)-5-R-1H-indol (III) o N-(2-(5-R-1H-indol-3-il)etil)-1 H-imidazol-1 -carboxamida (IV): <img class="EMIRef" id="699814539-imgf000031-0002" /> (III) (IV) donde R, R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado ya indicado. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto determinado de fórmula (III) en presencia de una amina orgánica, en un disolvente seleccionado entre dimetilformamida, dimetilsulfoxido y sus mezclas. 6. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un excipiente adecuado. 7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en medicina. 8. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 8 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades que mejoran con la administración de un agonista de receptores nicotínicos y/o un agente secuestrador de radicales libres. 9. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 9 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas. 10. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 10 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa central y/o periférica. 11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple. 12. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 7-10 caracterizado por que se administra en dosis diarias comprendidas entre 0,1 y 500 mg. 13. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 12 caracterizado por que se administra en dosis diarias comprendidas entre 25 y 250 mg.
