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Use of the compounds derived from 3-alkyl-4-aryl-1,4,6,7,8,9-hexahydropyrazolo [4 ', 3': 5,6] pyran [2,3-b] quinolin-5- amine as dual inhibitors of gsk3b-ache and inducers of nrf2 for the treatment of neurodegenerative diseases (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)CM Patents

Índice de la ficha

Updated at
24/07/2026
Numero publicacion
ES.2587137.A2
Fecha publicacion
20/10/2016
Numero solicitud
ES20150000274
Fecha presentacion
20/04/2015

En detalle

Resumen

The present invention relates to the use of 3-alkyl-4-aryl-1,4,6,7,8,9-hexahydropyrazolo [4', 3': 5,6] pyran derivatives [2,3-b] quinolin-5-amine with dual inhibitory activity of the glycogen synthase-kinase 3β enzymes; and acetylcholinesterase, capacity to induce the transcription factor Nrf2, and neuroprotective capacity. Another aspect of the invention relates to the use of the derivatives object of this invention for the treatment of diseases whose pathogenesis intervenes the abnormal activity of these enzymes together and/or oxidative stress and/or diseases that occur with deregulation of the activity of phase ii genes activated by the Nrf2 factor, such as neurodegenerative diseases. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Reivindicaciones

1. REIVINDICACIONES 2. 1. Uso de un compuesto de fórmula (1) con los sustituyentes especificados como inhibidor dual de las enzimas GSK3~ y AChE 3. R 4.  (1) 5.  donde 6.  10	R Y R¡ se selecciona del grupo consistente en: 7.  Un átomo de hidrógeno; 8.  Alquilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno 9.  seleccionado entre flúor, cloro y bromo; cicloalquilo(C3-C6); a1coxilo(C¡ 10.  C6); cicloa1coxilo(C3-C6); ciano y nitro; o bien dos grupos pueden formar 11.  15	conjuntamente un grupo -O(CH2)mO-, -(CH2)p-, o -CH=CH-CH=CH-; o 12.  fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados 13.  independientemente entre flúor; cloro; bromo; alquilo opcionalmente 14.  sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, 15.  cloro y bromo; cicloalquilo(C3-C6); a1coxilo(C¡-C6); cicloalcoxilo(C3-C6); 16.  20	ciano y nitro; o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo - 17.  O(CH2)mO-, -(CH2)p-, o -CH=CH-CH=CH-; y/o 18.  un grupo heteroarilo seleccionado entre 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3 19.  piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2 20.  pirazinilo, 3-pirazinilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 21.  25	3-tienilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5 22.  tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4 23.  isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4 24.  pirazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3 25. ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo y 5-tetrazolilo, estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, cicloalquilo(C3-C6), a1coxilo(C¡-C6), cic1oa1coxilo(C3-C6), ciano y nitro; 26. R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cic1oalquilo, arilo 27. o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, a1coxilo, cic1oalquilo(C3-C6), cicloa1coxilo(C3-C6), ciano, nitro y carboxilato o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O(CH2)qO-, -(CH2)r-, o -CH=CH-CH=CH-; 28. R3 y ~ se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, alquilo(C¡-C6), cicloalquilo(C3-C6) y fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo( C ¡-C6), a1coxilo(C¡-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloa1coxilo(C3-C6), ciano, nitro y carboxilato; 29. R5 y ~ se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo(C3-C6), acetilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C¡-C6), a1coxilo(C¡-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloa1coxilo(C3-C6), ciano y nitro o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo cicloalquilo(C3-C6) o -(CH2)s-, o -CH=CH-CH=CH-; 30. X se selecciona entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y se selecciona entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo 31. de azufre, -SO-o S02; Z se selecciona entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; n es un número entero seleccionado entre O, 1,2,3,4 o 5; 32. y sus sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos. 33. 2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es hidrógeno; 34. R¡ se selecciona del grupo que comprende un alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, y bromo; a1coxilo(C¡-C6), nitro y amino. Preferentemente R¡ es metilo; R2 se selecciona del grupo que comprende un anillo aromático fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo(C¡-C6), opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; a1coxilo(C¡-C6), ciano y nitro; o un heterociclo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo(C l-C6), a1coxilo y nitro; R3 es hidrógeno; ~es hidrógeno; R5 y R6 forman conjuntamente un grupo-(CH2k; n es un entero seleccionado entre 1,2, 3, 4, 5 Y 6, preferentemente n = 4·, X es nitrógeno; y es oxígeno; Z es nitrógeno; 35. y sus sales, profármacos o solvatos, preferentemente, sus sales farmacéuticamente aceptables. 36. 3. Uso de un compuesto según la reivindicación 2 como inhibidor dual de GSK3j3 y AChE, seleccionado entre: 37. • 3-metil-4-fenil-l ,4,6,7 ,8,9-hexahidropirazolo[ 4',3 ': 5,6]pirano[2,3-b] quinolin-5-amina. 38. • 3-metil-4-(4-metoxifenil)-1,4,6, 7,8,9-hexahidropirazolo[ 4',3':5,6]pirano [2,3-b]quinolin-5-amina. 39. • 3-metil-4-(2-metoxifenil)-1 ,4,6,7 ,8,9-hexahidropirazolo[ 4',3' :5,6]pirano [2,3-b]quinolin-5-amina. 40. • 3-metil-4-( 4-nitrofenil)-1 ,4,6,7 ,8,9-hexahidropirazolo[ 4',3':5,6]pirano[2,3b]quinolin-5-amina. 41. • 3-metil-4-(2-nitrofenil)-1 ,4,6,7 ,8,9-hexahidropirazolo[ 4',3':5,6]pirano[2,3b]quinolin-5-amina. 42. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, pro fármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 43. 5. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una sal, profármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de una composición farmacéutica con efecto inhibidor dual de GSK3~ y AChE, y/o efecto inductor de Nrf2 y/o neuroprotector. 44. 6. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una sal, pro fármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa central y/o periférica o de una enfermedad isquémico-cerebral (ictus). 45. 7. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la enfermedad de Alzheimer. 46. 8. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la esclerosis lateral amiotrófica. 47. 9. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea el parkinsonismo postencefálico. 48. 10. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la parálisis supranuclear progresiva. 49. 11. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker. 50. 12. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la enfermedad de Hallervorden-Spatz. 51. 13. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. 52. 14. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea el Síndrome de Down. 53. 15. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea la enfermedad de Niemann-Pick. 54. 16. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea el enfermedad de Pick. 55. 17. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa sea el ictus cerebral. 56. 18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17, en el que un compuesto de fórmula (1), o una sal, pro fármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo se use para la fabricación de un medicamento para su administración por vía oral, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravascular o rectal. 57. 19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17, en el que dicho compuesto de fórmula (1), o una sal, pro fármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria comprendida entre 0,1 Y 100 mg/kg peso corporal. 58. 20. Uso según la reivindicación 19, en el que dicho compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria comprendida entre 2 y 5 mg/kg peso corporal.

Etiquetas

Inventores
Abril Comesana SheilaGarcia Lopez ManuelaRamos Garcia Maria TeresaMenendez Ramos José CarlosGarcia Garcia AntonioLeon Martinez RafaelGameiro Ros IsabelTenti GiammarcoMichalska PatrycjaBuendia Abaitua IzaskunGameiro Ros Maria Isabel
Solicitantes
Fund Para la Investig Biomedica del Hospital Univ de la PrincesaUniversidad Autónoma de MadridUniversidad Complutense de MadridFundacion Para la Investigacion Biomedica del Hospital Universitario de la Princesa
Clasificacion ipc
A61K 31/ 4353 A IA61P 25/ 28 A I
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