Reivindicaciones
1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (NIA) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000043-0001" /> (III A) donde dicho procedimiento comprende ciclar un compuesto de fórmula (HA) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000043-0002" /> con un agente ciclante para obtener dicho compuesto de fórmula (NIA), caracterizado porque dicha delación es llevada a cabo en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica. 2. Procedimiento según la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de fórmula (NIA) es un compuesto de formula (III) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000043-0003" /> y dicho compuesto de fórmula (NA) es un compuesto de fórmula (II) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000044-0001" /> (II) donde X es un grupo protector amino. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, que además comprende tratar dicho compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino de dicho compuesto de fórmula (III), para producir así vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, cuya desprotección se realiza opcionalmente en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, se prepara en un procedimiento en un solo recipiente a partir de un compuesto de fórmula (II) a través de un compuesto de fórmula (III). 5. Procedimiento en un solo recipiente para preparar vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende ciclar un compuesto de fórmula (II): <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000044-0002" /> (II) donde X es un grupo protector amino, para obtener así un compuesto de fórmula (III) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000045-0001" /> y tratar dicho compuesto de fórmula (III) con un agente desprotector amino adecuado para eliminar el grupo protector amino de dicho compuesto de fórmula (III), caracterizado porque dicha delación y la desprotección se realizan en un solo recipiente en presencia de un sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, donde agente desprotector amino es una base orgánica o inorgánica. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde grupo desprotector amino se selecciona del grupo formado por un hidróxido de un metal alcalino, un carbonato de un metal alcalino, un bicarbonato de un metal alcalino, un hidróxido de un metal alcalinotérreo, un carbonato de un metal alcalinotérreo, un bicarbonato de un metal alcalinotérreo, un hidróxido de amonio, un carbonato de amonio, un bicarbonato de amonio, una amina y mezclas de ellos. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho agente ciclante es glioxal o un derivado del glioxal. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde dicha delación se realiza en presencia glioxal acuoso. 10. Procedimiento según la reivindicación 8, donde dicha delación se realiza en presencia de un derivado del glioxal es glioxal producto de adición con bis- (hidrogenosulfito de sodio). 11 . Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, que además comprende llevar a cabo al menos un paso de purificación por extracción: (a) para un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, y/o (b) para la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10. 12. Procedimiento según la reivindicación 1 1 , donde el paso de purificación por extracción comprende: (a) aislar directamente a partir de un sistema bifásico definido según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, y/o (b) aislar una fase acuosa u orgánica a partir de un sistema bifásico definido según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, donde dicha fase acuosa u orgánica aislada contiene apropiadamente dicho compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o apropiadamente la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el paso (b) además comprende aislar a partir de dicha fase acuosa u orgánica ya aislada, apropiadamente dicho compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo, obtenido por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o apropiadamente la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, obtenida por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10. 14. Procedimiento según la reivindicación 12, que además comprende la realización de al menos un paso de lavado con solvente de dicha fase acuosa u orgánica aislada. 15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la fase orgánica comprende al menos un disolvente seleccionado del grupo formado por disolvente alcohol C4-C10, disolvente ester C4-C10, disolvente éter C4-C10, disolvente cetona C4-C10, disolvente hidrocarburo C1 -C10, disolvente aromático C<6>-Ci<2>, y sus mezclas, y preferiblemente comprende al menos un disolvente seleccionado del grupo formado por 1 -butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, terc-butiléter de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tolueno, xileno, y sus mezclas. 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, que además comprende decolorar de la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, que además comprende: (a) tratar una solución de vareniclina, o un solvato de la misma, en un sistema disolvente orgánico con una constante dieléctrica no mayor que 20, con un agente decolorante, (b) aislar la vareniclina, o de un solvato de la misma, a partir de la disolución del paso (a) y, (c) opcionalmente, y si es apropiado, repetir los pasos (a) a (b) y/o convertir la vareniclina obtenida en el paso (b) en una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable. 18. Procedimiento para decolorar la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende: (a) tratar una solución de vareniclina, o un solvato de la misma, en un sistema de disolvente orgánico con una constante dieléctrica no mayor que 20, con un agente decolorante, (b) aislar la vareniclina, o de un solvato de la misma, a partir de la disolución del paso (a) y, (b opcionalmente, y si es apropiado, repetir los pasos (a) a (b) y/o convertir la vareniclina obtenida en el paso (b) en una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable. 19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, que además comprende convertir la sal de vareniclina en vareniclina, o un solvato de la misma, antes del paso (a). 20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde dicho sistema de disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica no mayor que 10. 21 . Procedimiento según la reivindicación 20, donde dicho sistema de disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica no mayor que 7. 22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 , donde dicho sistema de disolvente orgánico comprende tolueno, acetato de etilo, o sus mezclas. 23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, donde dicho agente decolorante es carbón activado. 24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 23, donde la vareniclina se prepara como L-tartrato de vareniclina. 25. Procedimiento para preparar L-tartrato de vareniclina a partir de un compuesto de fórmula (II) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000049-0001" /> (II) donde X es un grupo protector amino, y dicho L-tartrato de vareniclina se prepara con un rendimiento porcentual de al menos el 60% y preferentemente se prepara con un rendimiento porcentual de al menos el 80%. 26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, ó 25, donde el grupo protector amino se selecciona preferentemente del grupo formado por un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo y un grupo terc- butoxicarbonilo. 27. Procedimiento según la reivindicación 26, donde el grupo protector amino es trifluoroacétilo, de este modo, un compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (lia): <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000049-0002" /> (Ha) 28. Procedimiento según la reivindicación 27, dependiente de cualquiera de la reivindicaciones 2 a 17, donde un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (Illa) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000050-0001" /> (Illa) 29. Composición intermedia en forma de sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, y que además comprende un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato de la misma <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000050-0002" /> donde X es un grupo protector amino. 30. Composición intermedia según la reivindicación 29, donde dicha composición además comprende un compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000050-0003" /> (IV) donde X es un grupo protector amino. 31 . Composición intermedia en forma de sistema bifásico que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, y que además comprende: vareniclina de fórmula (I), o una sal o un solvato de la misma <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000051-0001" /> (I) un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000051-0002" /> (V) opcionalmente, un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000051-0003" /> (III) y opcionalmente, un compuesto de fórmula (IV), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000052-0001" /> (IV) donde X es un grupo protector amino. 32. Composición intermedia según la reivindicación 29, donde el compuesto de fórmula (III) está presente en una cantidad de al menos un 99,50%, medido por HPLC. 33. Composición intermedia según la reivindicación 30, donde el compuesto de fórmula (IV) está presente en una cantidad de menos de un 0,50%, medido por HPLC. 34. Composición intermedia según la reivindicación 31 , la vareniclina está presente en una cantidad de al menos un 99,50%, medida por HPLC. 35. Composición intermedia según la reivindicación 31 , donde el compuesto de fórmula (V) está presente en una cantidad de menos de un 0,15%, medido por HPLC. 36. Composición intermedia según la reivindicación 31 , donde el compuesto de fórmula (III) está presente en una cantidad de menos de un 0,15%, medido por HPLC. 37. Composición intermedia según la reivindicación 31 , donde el compuesto de fórmula (IV) está presente en una cantidad de menos de un 0,15%, medido por HPLC. 38. Composición intermedia según la reivindicación 29 ó 31 , donde el compuesto de fórmula (III) es compuesto de fórmula (Illa) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000053-0001" /> 39. Composición intermedia según la reivindicación 30 ó 31 , donde el compuesto de fórmula (IV) es compuesto de fórmula (IVa) <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000053-0002" /> (IVa) 40. Composición intermedia según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 39, donde la fase orgánica comprende al menos un solvente seleccionado del grupo formado por 1 -butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, terc- butiléter de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tolueno y xileno. 41 . Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000053-0003" /> como un marcador de referencia para analizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000054-0001" /> (V) como un estándar de referencia para cuantificar la cantidad un compuesto de fórmula (V) en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. 43. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000054-0002" /> (V) como un estándar de referencia para garantizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. 44. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000054-0003" /> (V) como un marcador de referencia para analizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. 45. Procedimiento para determinar la presencia de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende determinar la presencia de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, mediante el uso del marcador descrito en la reivindicación 44. 46. Procedimiento según la reivindicación 45, que comprende: (a) suministrar una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) realizar una separación cromatográfica de dicha muestra de referencia para obtener un resultado cromatográfico de referencia de dicho marcador de referencia en relación a la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, (c) realizar una separación cromatográfica de dicha muestra para obtener un resultado cromatográfico de prueba, (d) comparar los resultados cromatográficos obtenidos en los pasos (b) y (c), donde el resultado cromatográfico de prueba es sustancialmente el mismo que el resultado cromatográfico de referencia para dicho marcador de referencia, entonces, en dicha muestra hay presente un compuesto de fórmula (V) o una sal o un solvato del mismo. 47. Procedimiento según la reivindicación 46, que además comprende: (a) suministrar una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) realizar HPLC o GC de dicha muestra de referencia para determinar el tiempo de retención relativo de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, (c) realizar HPLC o GC en dicha muestra, (d) comparar los tiempos de retención determinados en los pasos (b) y (c), donde si se observa un tiempo de retención relativo en el paso (c) sustancialmente el mismo que el tiempo de retención relativo de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en el paso (b), entonces en dicha muestra hay presente un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. Procedimiento según la reivindicación 46, que además comprende: (a) suministrar una muestra de referencia que comprende (i) vareniclina, o una sal o un solvato de la misma y (ii) un marcador de referencia que es un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) realizar TLC de dicha muestra de referencia para determinar la posición de componentes relativa en un soporte cromatográfico de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, (c) realizar TLC de dicha muestra, (d) comparar las posiciones de componentes relativa determinadas en los pasos (b) y (c), donde si se observa una posición de componentes relativa en dicho soporte cromatográfico del paso (c) sustancialmente el mismo la posición de componentes relativa de dicho marcador de referencia en comparación con dicha vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, en el paso (b), entonces en dicha muestra hay presente un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. 49. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000057-0001" /> como estándar de referencia para cuantificar la cantidad de compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. 50. Procedimiento para cuantificar la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo en una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, que comprende: (a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) someter dicha muestra a una separación cromatográfica, (c) obtener una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y (d) calcular la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra basándose en la medición del paso (c) y además una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, obtenido a partir de al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. Procedimiento según la reivindicación 50, que además comprend (a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) suministrar al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (c) someter dicha muestra y de dicha muestra de referencia a una separación cromatográfica, (c) obtener mediciones cuantitativas cromatográficas para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y en dicha muestra de referencia, y (c) cálcular la cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra a partir de las mediciones del paso (d) . 52. Procedimiento según la reivindicación 51 , que además comprende: (a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) suministrar al menos una muestra de referencia con una concentración conocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (c) someter dicha muestra y dicha muestra de referencia a HPLC o GC, (d) medir el área o de la altura de los picos obtenidos para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y en dicha muestra de referencia, y (e) calcular la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra a partir de las mediciones del paso (d). 53. Procedimiento según la reivindicación 50, que además comprende: (a) suministrar una muestra de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma con una concentración desconocida de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, (b) someter dicha muestra a una separación cromatográfica, (c) obtener una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra y (d) cálcular la concentración de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, en dicha muestra basándose en la medición del paso (c) y además una curva de calibración que sea representativa de una medición cuantitativa cromatográfica para un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, obtenido a partir de más de una muestra de referencia, teniendo cada una de ellas una concentración definida respectivamente de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. Uso de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000059-0001" /> (V) como estándar de referencia para garantizar la pureza de una muestra que comprende vareniclina, o una sal o un solvato de la misma. 55. Procedimiento para garantizar la pureza de vareniclina, o una sal o un solvato de la misma en una muestra que comprende un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo, que comprende la realización de un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, para garantizar que la vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, como se encuentre presente en dicha muestra, tenga menos del 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo. 56. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000060-0001" /> 57. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,10%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000060-0002" /> (V) 58. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con menos del 0,05%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000060-0003" /> (V) 59. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma, con entre 0,10% y 0,15%, medido por HPLC, de un compuesto de fórmula (V), o una sal o un solvato del mismo <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000061-0001" /> (V) 60. Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 59, que además tiene las siguientes medidas en el CIE (1976) L<*>, a<*>, b<*>Color Space (CIELAB) cuando se usa un colorímetro o espectofotometro, un illuminant D65 y un ángulo de observación de 2<o>: d) valor de la coordenada color L<*>entre 2 y 100 e) valor de la coordenada color a<*>entre -3,00 y +3,00; y f) valor de la coordenada color b<*>entre -20,00 y +20,00. 61 . Vareniclina, o una sal o un solvato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 60, que además tiene un índice de blancura mayor de 50,00, preferiblemente mayor de 75,00, preferiblemente mayor de 90,00, cuando se usa un colorímetro o espectofotometro, un illuminant D65 y un ángulo de observación de 2<o>. 62. Composición farmacéutica que comprende vareniclina según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 63. Método de tratamiento para dejar de fumar, que comprende la administración a un paciente de vareniclina según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 . 64. Procedimiento para producir un lote validado de vareniclina según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61 , o una composición farmacéutica que comprende la misma según la reivindicación 62, que comprende: a) producir un lote de vareniclina, o una composición farmacéutica que comprende la misma; b) determinar la cantidad total de compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, <img class="EMIRef" id="410056188-imgf000062-0001" /> en una muestra del lote; y c) validar el lote para distribución solo si la muestra del lote contiene una concentración apropiada de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, preferiblemente una concentración de menos de 0,15%, medido por HPLC, con respecto a la vareniclina. 65. Procedimiento según la reivindicación 64, donde la determinación de la cantidad total de compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, en el paso b) se lleva a cabo a través del procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53.
