Reivindicaciones
REIVINDICACIONES 1.-Uso de un compuesto o agerite regulador, inhibidor o activador, de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, en la elaboración de composiciones farmaceuticas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, desórdenes o patologias de mamiferos, preferentemente humanos, que cursan con alteraciones del sistema inmunol6gico, preferentemente con la activaci6n de los linfocitos T alterada. 2. 2.-Uso de un compuesto segun la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto regulador es un inhibidor o antagonista de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, que induce la activaci6n de los linfocitos T. 3. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto inhibidor de la actividad de la proteina HDAC6, es una molécula que cuando se une o interactua con dichas protein, o con fragmentos funcionales de la misma, disminuye o elimina la intensidad o la duration de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6 o que impide o disminuye la expression del gen codificante de dicha proteina. 4. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto inhibidor es un acido nucleico que impide o disminuye la expresi6n del gen codificante de la proteina HDAC6 humana que incluye una secuencia de nucleótidos seleccionada entre : a) una secuencia de nucleótidos antisentido especifica de la secuencia del gen o del ARNm de la proteina HDAC6, b) una ribozima especifica del ARNm de la proteina HDAC6, c) un aptámero especifico del ARNm de la proteina HDAC6, y d) un ARN de interferencia (ARNi) especifico del ARNm de la proteina HDAC6. 5. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 4, caracterizado porque el acido nucleico es una construcción genetic o un vector de expression que permiten la expression de las secuencias a), b), c) y d) en el interior de las celulas. <Desc/Clms Page number 40> 6.-Uso de un compuesto segun la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto inhibidor es un compuesto quimico perteneciente al siguiente grupo : derivados del acido hidroxamico y la tubacina. 7. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 6, caracterizado porque el derivado del acido hidroxámico es la tricostatina (TSA). 8. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto regulador es un activador, inductor o agonista de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, que inhibe la activation de los linfocitos T. 9. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto activador de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, es una molécula que cuando se une o interactua con dicha proteina o con fragmentos funcionales de la misma, incrementa la intensidad o prolonga la duraci6n de la actividad biológica tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6 o que permiten incrementar la expression del gen codificante de dicha proteina. 10. -Uso de un compuesto segun la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto activador es una xantina. 11. -Uso de un compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto activador es una construcción genetic o vector de expression que permite la expression de un peptido o proteina en el interior de células humanas, preferentemente en linfocitos T, que mimetiza o reproduce la actividad biológica tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6 humana y porque comprende una secuencia de nucleótidos perteneciente al siguiente grupo: a) secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO1) codificante de la proteina HDAC6 humana (SEQ ID N02), b) fragmento de la secuencia de nucleótidos de a), y c) secuencia de nucleótidos analoga de las secuencias de a) y b). 12. -Procedimiento de identificacion y evaluation de la actividad de compuestos reguladores de la proteina HDAC6 sobre la activation de linfocitos T caracterizado porque comprende los siguientes pasos: <Desc/Clms Page number 41> i) contacto de linfocitos T, preferentemente humanos, con el potencial compuesto objeto de este procedimiento, e incubación en las condiciones adecuadas, ii) determinación de un parámetro indicativo de los niveles de acetilación de la tubulina de los linfocitos T de i) o de cualquier otro relacionado con el proceso de activaci6n de los linfocitos T en el que participe la proteina HDAC6, e iii) identificación de un compuesto inhibidor o agonista de la actividad de la proteina HDAC6 cuando se observa un incremento de la acetilación de la tubulina y/o un parámetro indicativo de la activation de linfocitos T o cuando se observa una disminucion de la acetilación de la tubulina y/o un parámetro indicativo de la inactivación de linfocitos T, respectivamente. 13. -Procedimiento de identificaci6n de potenciales inhibidores segun la reivindicación 12, caracterizado porque los linfocitos T del punto i) pueden ser estimulados o preparados mediante procedimientos, entre otros, los pertenecientes al siguiente grupo : la estimulación con celulas presentadoras de antigeno (por ejemplo, células Raji) mas SEE y transformacion de los cultivos celulares de linfocitos T con una construcción genetic que permita la expression del gen HDAC6, y que permiten una mejor evaluation del efecto de dichos potenciales compuestos inhibidores. 14. -Procedimiento de identificación de compuestos segun la reivindicación 12, caracterizado porque la determinación de los niveles de acetilación de la tubulina de ii) se realiza mediante técnicas de inmunoblot o western blot con anticuerpos adecuados. 15. -Procedimiento de identificacion de compuestos segun la reivindicación 12, caracterizado porque la determinación de un parámetro relacionado con el proceso de activaci6n de los linfocitos T de ii) se realiza, entre otras posibles, mediante una tecnica perteneciente al siguiente grupo: i) determinación del agrupamiento o concentración de CD3 en la sinapsis inmune (c-SMAC), <Desc/Clms Page number 42> ii) determinación de la desorganización de LAF-1 en el anillo periférico de la sinapsis inmune, iii) determinación de la translocación del centro organizador de microtubulos (COMT), y iv) determinación de la secretion de IL-2 y de la expression de CD69. 16.-Composici6n farmaceutica para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, desórdenes o patologias que cursan con alteraciones del sistema inmunológico, preferentemente con la activaci6n de los linfocitos T alterada, caracterizada porque comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto 6 agente regulador de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, junto con, opcionalmente, uno o mas adyuvantes y/o vehiculos farmacéuticamente aceptables y que es capaz de regular dicha activación alterada de los linfocitos T. 17.-Composicion farmacéutica segun la reivindicación 16, para la profilaxis y el tratamiento de una patologia que cursa con alteraciones del sistema inmunológico, preferentemente con la activation de los linfocitos T disminuida, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, junto con, opcionalmente, uno o mas adyuvantes y/o vehiculos farmacéuticamente aceptables y que es capaz de inducir la activation de los linfocitos T. 18.-Composicion farmacéutica begun la reivindicación 16, para la profilaxis y el tratamiento de una patologia que cursa con alteraciones del sistema inmunológico, preferentemente con una activaci6n incrementada de los linfocitos T, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activador de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, junto con, opcionalmente, uno o mas adyuvantes y/o vehiculos farmacéuticamente aceptables y que es capaz de inhibir la activation de los linfocitos T. 19.-Composicion farmaceutica segun la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto activador es una construcci6n genetic o un vector de expresión que permite la expression de un peptid o proteina que mimetiza o reproduce la actividad <Desc/Clms Page number 43> biológica tubulina desacetilasa de la protein HDAC6 humana y que comprende una de las secuencias de nucleótidos perteneciente al siguiente grupo : a) secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO1) codificante de la proteina HDAC6 humana (SEQ ID N02), b) fragmento de la secuencia de nucleótidos de a), y c) secuencia de nucleótidos analoga de las secuencias de a) y b). 20. -Uso de una composición farmacéutica begun las reivindicaciones 16 a la 19, en un metodo de profilaxis y tratamiento de un mamifero, preferentemente un ser humano, afectado por una enfennedad, desorden o patologia caracterizada por una respuesta inmune no deseada, consistente en la administración de dicha composición terapeutica que modifica el estado de acetilaci6n de la tubulina y que actua como inmunomoduladora. 21. -Uso de la composición farmaceutica segun la reivindicación 20, caracterizado porque la composición farmacéutica contiene un compuesto inhibidor de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, y porque el metodo es un metodo de profilaxis y tratamiento de un sujeto afectado por una enfermedad, desorden o patologia que necesite, o pueda beneficiarse de, una respuesta inmune aumentada mediante la administración de un compuesto o agente que aumenta el estado de acetilaci6n de la tubulina en los linfocitos T y porque la enfermedad pertenece, entre otras, al siguiente grupo: - desorden o patologia en los el sujeto no tendria una respuesta inmune comprometida pero se beneficiaria de una respuesta inmune aumentada, por ejemplo en estadios tempranos de un proceso tumoral, - una inmunodeficiencia, seleccionada del grupo siguiente: desórdenes de inmunodeficiencia heredada, desórdenes de inmunodeficiencia congénita, sindrome de inmunosupresión asociado con radioterapia, SIDA y sindrome de inmunosupresion asociado con quimioterapia, y - situaciones preventivas o tratamientos con vacunas que precisen de un incremento de la respuesta inmune a un antigeno (por ejemplo : vacunacion o respuesta a infecciones, respuesta a tumores) en el que el metodo potenciaria la <Desc/Clms Page number 44> respuesta inmune a un antigeno que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un antigeno y/o un ADN, preferentemente incluido en una vacuna, que codifica para un antigen, y un agente que aumente el estado de acetilación de la tubulina, para, de esta manera, aumentar la respuesta inmune contra el antigeno por parte del sujeto. 22. -Uso de la composición farmacéutica segun la reivindicación 20, caracterizado porque la composición farmacéutica contiene un compuesto activador o agonista de la actividad tubulina desacetilasa de la proteina HDAC6, y porque el metodo es un metodo de profilaxis y tratamiento de un sujeto afectado por una enfermedad, desorden o patologia que presenta una respuesta inmune aumentada respecto a la normal de un sujeto sano, que puede beneficiarse de una respuesta inmune disminuida mediante la administracion de dicho compuesto agonista, y porque la enfermedad pertenece, entre otras, al siguiente grupo: - desorden inflamatorio agudo o crónico o un desorden inmune, por ejemplo una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo consistente en: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, sindrome de Sjögren, diabetes autoinmune, tiroiditis, y otras enfermedades inmunes organo-especificas, incluyendo la psoriasis; - desorden de tipo neurológico seleccionado del siguiente grupo: esclerosis multiple, miastenia grave, y otras enfermedades inmunes neurológicas, - desorden de tipo gastrointestinal seleccionado del siguiente grupo: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celiac, y hepatitis, - desorden de tipo respiratorio seleccionado del siguiente grupo: enfisema, infecciones de las vias respiratorias, - desorden de tipo cardiovascular seleccionado del siguiente grupo : aterosclerosis, cardiomiopatia, fiebre reumatica, endocarditis, vasculitis, y otras enfermedades cardiológicas de naturaleza inmune, - desorden de tipo alérgico o una reaction de hipersensibilidad (tipos I, 11, III, y IV), incluyendo asma, rinitis, y otras reacciones de hipersensibilidad mediadas por el sistema inmune ; <Desc/Clms Page number 45> desorden del tipo rechazo de un trasplante o injerto, y desorden o condition perteneciente al siguiente grupo: dano de pulmón agudo, sindrome de distress respiratorio agudo, artritis (p. e. , CIA), bronquitis, fibrosis quistica, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dano por reperfusión, nefritis, pancreatitis, occlusion arterial, accidente cerebro-vascular, lupus eritematoso sistemico, dano inducido por luz ultravioleta, vasculitis y sarcoidosis.
