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Process for the preparation of cenobamate (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)CM Patents

Índice de la ficha

Updated at
24/07/2026
Numero publicacion
ES.2931000.A1
Fecha publicacion
22/12/2022
Numero solicitud
ES20220030648
Fecha presentacion
14/07/2022

En detalle

Resumen

Process for the preparation of cenobamate. The present invention refers to a novel process for the synthesis of 1-(2-chlorophenyl)-2-(2H-tetrazol-2-yl)ethyl carbamate, the active principle of the drug cenobamate, marketed as Ontozry{reg} in Europe and Xcopri{reg} in the United States (of formula VII). Said process is represented in Scheme 1, which can be carried out in steps or sequentially in a single reaction step, without the need to isolate the intermediates. The process is characterized by the use of mechanochemistry as an energy source in the synthetic process and by regioselectively obtaining substituted tetrazoles in Nitrogen N2 of formula VIII. The described process is fast, respectful with the environment and profitable from the economic point of view. {PICTURE} (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Reivindicaciones

1. REIVINDICACIONES 1. Proceso de obtención de compuestos 1-(aril)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de fórmula generalIVa partir de compuestos de fórmula generalI,según el esquema 2 <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000030-0001" /> Esquema 2 donde X se refiere a un átomo de cloro, bromo o yodo; Ar se selecciona entre radicales de hidrocarburos aromáticos cíclicos, preferiblemente fenilos sustituidos; anillos heterocíclicos, preferiblemente radicales furil y tiofenil; y R se selecciona entre H, radicales alquilos que comprenden entre 1y10 átomos de carbono, y caracterizado porque se realiza de forma mecanoquímica en presencia de una base. 2. Proceso de obtención de compuestos de fórmula generalIV,según reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula I es 2-bromo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona o 2-yodo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona 3. Proceso de obtención de compuestos de fórmula generalIV,según reivindicación 1, donde las bases empleadas son bases orgánicas o inorgánicas. 4.Proceso de obtención de compuestos de fórmula generalIV,según reivindicación 3, donde las bases son inorgánicas y se seleccionan entre carbonatas, fosfatos e hidróxidos alcalinos. 5. Proceso de obtención de compuestos de fórmula generalIV,según reivindicación 4, donde la base es carbonato potásico 6. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde la energía mecánica puede ser generada por fricción o por colisión de dos superficies. 7. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 6, donde la energía es generada por un molino agitador con vibración horizontal o vertical, un molino agitador planetario, un molino de extrusión o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo que permite trabajar en continuo. 8. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 7, donde la vibración es horizontal. 9. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde se emplea como asistente de molienda un disolvente orgánico. 10. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 9, donde el disolvente orgánico es diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano ó acetato de etilo. 11. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicaciones 9 y 10, donde el asistente de molienda se emplea en concentraciones comprendidas entre 0,1 y 1,0 molar. 12. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 11, donde el asistente de molienda se emplea en una concentración de 0,3 molar. 13. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde se emplea como asistente de molienda un sólido. 14. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 13, donde el asistente sólido de molienda está presente entre 0,1 y1 ,0en relación equimolecular con el compuesto I. 15. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 14, donde el asistente de molienda sólido es Kl, Nal, KBr o NaBr. 16. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 15, donde el asistente de molienda es KBr. 17. Compuestos de fórmula general IV, cuya fórmula se selecciona entre los siguientes compuestos: <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000032-0001" /> 18. <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000032-0002" /> Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde el compuesto I es 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de fórmula IA donde X es yodo, el compuesto IV es 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de fórmula IVA, según esquema 5, mediante molienda con bolas en molino vibratorio en presencia de K2CO3, KCI, y acetonitrilo <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000032-0003" /> 19. Proceso de obtención de cenobamato de fórmula Vil a partir de compuesto de fórmula IA donde X es cloro, bromo o yodo, según esquema 3, <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000033-0001" /> caracterizado porque se realiza mediante un aporte de energía mecánica como fuente de energía mediante tres etapas de reacción: i) : reacción en condiciones mecanoquímicas del 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de formula IA, en el que X es cloro, bromo o yodo, con tetrazol y una base que puede ser orgánica o inorgánica, en presencia de un asistente de molienda. ii) : reacción en condiciones mecanoquímicas del 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de formula IVA con un agente reductor iii) : reacción en condiciones mecanoquímicas del -(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol de formula VI con una fuente precursora del grupo carbamoil. 20. Proceso de obtención de cenobamato de fórmula Vil, según reivindicación 19, donde la base de la etapa i) es preferentemente inorgánica y se selecciona entre carbonatos, fosfatos e hidróxidos alcalinos. 21. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 20, donde la base es carbonato potásico. 22. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el asistente de molienda en la etapa i) es un líquido seleccionado entre diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éteres alquílicos o aromáticos, polietilenglicol (PEG) o acetato de etilo. 23. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 22, donde el asistente de molienda es acetonitrilo. 24. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicaciones 22 y 23, donde el asistente líquido de molienda se emplea en concentraciones comprendidas entre 0,1 y1,0 molar. 25. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 24, donde la concentración de asistente líquido de molienda es 0,3 molar. 26. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el asistente de molienda en la etapa i) es un sólido seleccionado entre Kl, Nal, KBr y NaBr. 27. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 24, donde el asistente de molienda es KBr. 28. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicaciones 26 y 27, donde el asistente sólido está presente en cantidades entre 0,1 y 1,0 en relación equimolecular con IA. 29. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el agente reductor de la etapa ii) es borohidruro de sodio (NaBHA hidruro de litio y aluminio o reactivos modificados de ambos, en ausencia de disolvente y de asistente de molienda. 30. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde la fuente precursora del grupo carbamoil en la etapa iii) se elige entre urea, uretanos y cianatos alcalinos en presencia de ácidos. 31. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 30, donde la fuente precursora del grupo carbamoil es cianato sódico en presencia de ácido orgánicos como ácido p-toluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido cítrico o ácido acético. 32. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 30, donde se emplea Silica sulfuric acid (SÍO2-OSO3H2, SSA). 33. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde la energía mecanoquímica se genera mediante un molino agitador con vibración horizontal o vertical, mediante un molino planetario, un molino de tracción o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo. 34. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicaciones 19 a 33, donde el proceso se realiza en un reactor de volumen comprendido entre 25 mi y 6 litros, de óxido de zirconio o acero inoxidable, en presencia de bolas del mismo material de tamaño comprendido entre 5 y 100 mm con un número de bolas entre 1y100 por cada gramo de compuesto de fórmula IA. 35. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 34, donde se emplean 12 bolas de 5 mm de diámetro por cada gramo de compuesto de fórmulaIA. 36. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 34, donde se emplea 1 bola de 20 mm por cada gramo de compuesto de fórmulaIA. 37. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el proceso de obtención se realiza en un solo reactor, sin aislamiento de los productos intermedios, según el esquema 1 <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000035-0001" /> 38. Proceso de obtención de cenobamato de fórmula Vil caracterizado por el empleo de mecanoquímica como fuente de energía, a partir del compuesto 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-onaIVA,que se puede realizar por pasos o de forma secuencial en un solo reactor sin necesidad de aislar los compuestos intermedios; que comprende una etapa donde el, 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-onaIVAreacciona con un agente reductor y con un agente formador de carbamatos en una última etapa, según el esquema 8 <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000036-0001" /> Esquema 8 39. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38, donde el agente reductor es un borohidruro metálico como NaBH4, LiBH4, Ca(BH4)2, , Mg(BH4)2, Zn(BH4)2, AI(BH4)3, Ce(BH4)3, Na(BH)3CN, ó NaBH(OAc)3. 40. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38 y 39, donde el agente reductor es un borohidruro sódico (NaBH4). 41. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38 a 40, donde el agente formador del carbamato se elige entre urea, uretanos o cianatos alcalinos en presencia o no de ácidos, los cuales se pueden elegir entre ácido p-toluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido cítrico o ácido acético; o “silica sulfuric acid” (Si02-0 S 03H2, SSA). 42. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 41, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de cesio, de sodio o potasio y se realiza en ausencia de ácido. 43. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 42, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de sodio y se realiza en ausencia de ácido. 44. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38, donde la energía mecaconquímica se genera mediante un molino agitador con vibración horizontal o vertical, un molino planetario, un molino de tracción, o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo. 45. Un proceso para la obtención de cenobamato de fórmula Vil, caracterizado por el empleo de mecanoquímica como fuente de energía, a partir del compuesto 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VI, con un agente formador de carbamato, según el esquema 7. <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000037-0001" /> Esquema 7 46. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 45, donde el agente formador del carbamato se elige entre urea, uretanos o cianatos alcalinos en presencia o no de ácidos, los cuales se pueden elegir entre ácido ptoluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido cítrico o ácido acético; o“silica sulfuric acid” (SÍO2-OSO3H2, SSA). 47. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 45 y 46, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de cesio, de sodio o potasio y se realiza en ausencia de ácido. 48. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 47, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de sodio y se realiza en ausencia de ácido. 49. <img class="EMIRef" id="1c500e63-0eb3-41e8-852c-9620fac19160-imgf000038-0001" /> Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 45, donde la energía mecanoquímica se genera mediante un molino agitador con vibración horizontal o vertical, un molino planetario, un molino de tracción, o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo.

Etiquetas

Inventores
González Matilla Juan FranciscoMenéndez Ramos José CarlosSánchez Cebrián Juan DomingoGómez-Carpintero Jiménez JorgeBepirszcz KamilaMazzetta Anna Maria
Solicitantes
Universidad Complutense de Madrid
Clasificacion ipc
C07D 257/ 04 A I
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