Resumen
Derivatives of 5-arylpyrido [2,3-e] [1,4] thiazepinone with blocking activity of the mitochondrial sodium/calcium exchanger. {image-01} The present invention relates to compounds of general formula (I), and their use in the manufacture of medicaments useful for the treatment of neurodegenerative diseases, stroke, epilepsy, diabetes or, in general, any disease or pathology caused by impaired functions. Where the mitochondrial sodium/calcium exchanger is involved. These diseases have been described as having a mitochondrial dysfunction and an alteration of ca2 homeostasis in the neurons. For this reason, the compounds of general formula (I) have the na/ca2 exchanger of the mitochondria as biological targets. In addition, given the lack of powerful and selective pharmacological tools to study the na/ca2 exchanger of the mitochondria, the compounds of the invention are useful for studying the physiology and pathophysiology of this biological target in the processes where its role has been discovered, or in future experimental observations. The present invention can be framed in the field of the pharmaceutical industry. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)
Reivindicaciones
1. 1740 2. 1745 3. 1750 4. 1755 5. 1760 6. 1765 7. REIVINDICACIONES 8. 1.- Compuesto de fórmula general (I): 9. donde: 10. X representa hidrógeno o un átomo diferente a 11. hidrógeno, bien de naturaleza electronegativa, libre o unido a cadenas alquilicas, bien grupos alquilo lineales o ramificados. La sustitución de este grupo se puede localizar en cualquiera de las posiciones del anillo de benceno. Se contempla la posibilidad de presentar dos grupos X iguales o diferentes en distintas posiciones del anillo de benceno. 12. Y representa un átomo de hidrógeno o grupos alquilo o 13. vinilo. En general, cualquier grupo químico capaz de generar la molécula representada en la fórmula general I. 14. Los compuestos de la presente invención pueden ser mezclas racémicas o especies enantioméricamente puras o la mezcla en cualquier proporción de ambos enantiómeros. 15. 2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es H. 16. 1770 17. 1775 18. 1780 19. 1785 20. 1790 21. 1795 22. 3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que X es H, metilo, metoxilo, etoxilo, flúor, cloro, bromo, isopropilo, o trifluorometilo 23. 4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que X es H, metilo en posición orto, metoxilo en posición orto o para, etoxilo en posición orto, flúor en posición para, cloro en posición orto, bromo en posición orto, isopropilo en posición orto, o trifluorometilo en posición orto, respecto a la posición de unión al núcleo de tiazepina. 24. 5. Compuestos según la reivindicación 4, denominados como: 25. • 7-cloro-5-fenil-3,5-dihidropirido[2,3- e] [1,4]tiazepin-2(1H)-ona 26. • 7-cloro-5-(o-toluil)-3,5-dihidropirido[2,3- e] [ 1,4 ] tiazepin-2 (lií)-ona 27. • 7-cloro-5-(2'-isopropilfenil)-3,5- dihidropirido[2,3-e][1,4]tiazepin-2(1H)-ona 28. • 7-cloro-5-(2 '-isopropilfenil)-1,5-dihidro- 4,1-benzotiazepin-2(3H)-ona 29. • 7-cloro-5-(2'-trifluorometilfenil)-3,5- dihidropirido [2, 3-e] [1,4] tiazepin-2 (lií) -ona 30. • 7-cloro-5-(2'-metoxifenil)-3,5- dihidropirido [2,3-e] [1,4] tiazepin-2 (lií) -ona 31. • 7-cloro-5-(4'-metoxifenil) -3,5- dihidropirido [2,3-e] [1,4] tiazepin-2 (lií) -ona 32. • 7-cloro-5-(2'-etoxifenil)-3, 5- dihidropirido [2,3-e] [1,4] tiazepin-2 (lií) -ona 33. • 7-cloro-5-(4'-fluorofenil)-3,5- dihidropirido [2,3-e] [1, 4] tiazepin-2 (lií) -ona 34. 1800 35. 1805 36. 1810 37. 1815 38. 1820 39. 1825 40. • 7-cloro-5-(2'-bromofenil)-3,5- dihidropirido[2,3-e][1,4]tiazepin-2(1H)-ona 41. • 7-cloro-5-(2'-clorofenil)-3,5- dihidropirido[2,3-e] [1,4]tiazepin-2(1H) -ona 42. 6. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 43. 7. - Composición según la reivindicación 6 caracterizada porque comprende, además, uno o más agentes terapéuticos adicionales. 44. 8. Uso de un compuesto de fórmula general (I) 45. Cl 46. V 0 47. en el que X e Y tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un isómero o el racemato, o cualquier proporción de los enantiómeros, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos patológicos como etiología de dichos trastornos o enfermedades. 48. 9. Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque los trastornos o enfermedades son aquellos en los que está implicado un déficit o disfunción de la memoria, enfermedades neurodegenerativas, ictus, epilepsia y 49. ictus 50. diabetes, y todas las enfermedades donde el Íntercambiador Na+/Ca2+ mitocondrial estaría implicado 51. 1830 10. Uso según la reivindicación 9 caracterizado porque que 52. dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de 53. Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica o cualquier otra que se caracterice por procesos neurodegenerativos tales 1835 como la pérdida neuronal, fallos en los procesos de 54. neurotransmisión o aparición de agregados del péptido amiloide. 55. 11. Uso de los compuestos de la invención según la 56. 1840 reivindicación 1 para el estudio biológico, bioquímico, farmacológico, fisiológico, bien sea clínico, preclinico o en investigación básica en todas sus facetas, del 57. intercambiador Na+/Ca2+ mitocondrial. 58. 1845 12. Procedimiento para la obtención de un compuesto fórmula 59. general (I): 60. en el que X e Y tienen los significados definidos en 1850 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un isómero o el racemato, o cualquier proporción de los enantiómeros, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, caracterizado por las siguientes etapas: 61. a) Protección de una piridina de fórmula (II), 62. 1855 63. 1860 64. 1865 65. 1870 66. 1875 67. H 68. (II) 69. en donde Y representa los átomos y sustituyentes indicados más arriba al describir la fórmula general (I), en condiciones de reacción de sustitución con el reactivo cloruro de pivaloilo. Esta reacción darla lugar a la anilina análoga sustituida en el grupo amino con el protector Piv 70. (tertbutilcarbonil). 71. b) Reacción de adición nucleófila a arilaldehidos provistos con la sustitución X indicada previamente, bajo condiciones de orto-litiación en atmósfera inerte y baja temperatura, rindiendo la familia de compuestos con estructura general (III). 72. c) Desprotección del grupo pivaloil (terbutilcarbonil) con hidróxido potásico, rindiendo los intermedios con estructural general (IV) 73. 1880 74. 1885 75. 1890 76. 1895 77. (IV) 78. d) Reacción con tioglicolato de metilo, aplicado en exceso o en disolución de cloruro de metileno, en condiciones anhidras y alta temperatura, en presencia de un ácido prótico. El derivado tiolado provoca la salida de hidroxilo, generando un tioeter de fórmula general (V) 79. e) Reacción con una base litiada como hexametildisililamiduro de litio (LiHMDS) que genera amiduro y produce una adición nucleófila intramolecular sobre el áster colgante. Este último evento lleva a la formación de un heterociclo de siete miembros con estructura de 1,4-tiazepina, dentro de la formula general (I), que representa la estructura del producto final.
