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COMPOUNDS DERIVED FROM 2-IODO-7 - (((2- (5-METOXY-1H-INDOL-3-IL) ETHYL) AMINO) METHYL) -1-ALKYL/ARYL-6,7,7A, 8-TETRAHYDRO- 3H-PIRROLO [2,1-J] QUINOLINE-3,9 (5H) -DIONA AS ANTIOXIDANT AGENTS, INDUCERS OF NRF2 AND NICOTINAL MODULATORS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)CM Patents

Índice de la ficha

Updated at
24/07/2026
Numero publicacion
ES.2781377.A1
Fecha publicacion
01/09/2020
Numero solicitud
ES20190030190
Fecha presentacion
01/03/2019

En detalle

Resumen

Compounds derived from 2-iodo-7 - (((2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl) amino) methyl) -1-alkyl/aryl-6, 7, 7a, 8-tetrahydro- 3H-pyrrolo (2,1-j) quinoline-3,9 (5H) -dione as antioxidant agents, Nrf2 inducers and nicotinic modulators for the treatment of neurodegenerative diseases. The present invention relates to compounds derived from 2-iodo-7 - (((2- (5-methoxy-1H-indol3-yl) ethyl) amino) methyl) -1-alkyl/aryl-6,7,7a, 8-tetrahydro-3H-pyrrolo (2,1-j) quinoline-3,9 (5H) -dione with modulating capacity of nicotinic receptors, inducing capacity of the transcription factor Nrf2, antioxidant and neuroprotective capacity. The present invention considers the use of the derivatives object of the same, for the treatment of diseases in whose pathogenesis oxidative stress intervenes, as well as in diseases that occur with dysregulation of the activity of phase II genes activated by the Nrf2 factor, such as neurodegenerative diseases. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Reivindicaciones

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de formula (I): <img class="EMIRef" id="678394035-imgf000035-0001" /> donde R se selecciona del grupo consistente en: - Alquilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; cicloalquilo(C<3>-C<6>); alcoxilo(C i -C<6>); cicloalcoxilo(C3-C6); ciano y nitro; y/o - fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor; cloro; bromo; alquilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; cicloalquilo(C3-C6); alcoxilo(C1-C6); cicloalcoxilo(C3-C6); ciano y nitro; o bien dos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O (C H 2)oO-, -(CH2V , o -CH=CH-CH=CH-; o - un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, cicloalquilo(C<3>-C<6>), alcoxilo(C i -C<6>), cicloalcoxilo(C<3>-C<6>), ciano y nitro; R1 y R2 se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo(C3-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ciano, nitro y carboxilato o ambos grupos pueden formar conjuntamente un grupo -O (C H 2)qO-, -(CH2)r-, o -CH=CH-CH=CH-; R3 y R4 se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo(C<3>-C<6>), acetilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo(C i -C<6>), alcoxilo(C i -C<6>), cicloalquilo(C<3>-C<6>), cicloalcoxilo(C<3>-C<6>), ciano y nitro; X se selecciona entre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; n es un número entero seleccionado entre 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado entre 0, 1,2, 3, 4, 5 ó 6; 7*, 7a* y 11a* indican la presencia de un centro quiral cuya configuración puede ser R o S; o sus estereoisomeros, sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde R se selecciona del grupo que comprende un anillo aromático fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; Alquilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres átomos de halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo; cicloalquilo(C3-C6); alcoxilo(C1-C6); cicloalcoxilo(C<3>-C<6>); ciano y nitro; y/o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, bromo, alquilo, cicloalquilo(C3-C<6>), alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C<3>-C<6>), ciano y nitro R1 se selecciona del grupo que comprende un alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor, cloro, y bromo; alcoxilo(C1-C6), nitro y amino; preferentemente R1 es -OCH3; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; n es un entero seleccionado entre 0, 1 y 2, preferentemente n = 1; X es carbono; 7*, 7a*, 11a* son carbonos con configuración R o S en cualquiera de sus posibles combinaciones o sus estereoisomeros, sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos. 3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado por que consiste en: • Iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-1 -fenil-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-/]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7S, 7aR, 11aR)-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-1-fenil-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7R,7aS,11aS)-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-1-fenil-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • 1 -(3-fluorofenil)-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7S,7afi,11afi)-1-(3-fluorofenil)-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7R,7aS,11aS)-1-(3-fluorofenil)-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • 2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-1-propil-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7S,7afi,11afi)-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-1-propil-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7R, 7aS, 11aSJ-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-1-propil-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • 1 -ciclopropil-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7S,7aR,11aR)-1-ciclopropil-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7R,7aS,11aS)-1-ciclopropil-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-yl)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • 1 -ciclohexil-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona; • (7S,7aR,11aR)-1-ciclohexil-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona. • (7R,7aS,11aS)-1-ciclohexil-2-iodo-7-(((2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil)amino)metil)-6,7,7a,8-tetrahidro-3H-pirrolo[2,1-y]quinolina-3,9(5H)-diona. 4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según reivindicación 1 caracterizado por hacer reaccionar un aldehído policíclico de fórmula (II) <img class="EMIRef" id="678394035-imgf000038-0001" /> con una amina primaria o secundaria de fórmula (III): <img class="EMIRef" id="678394035-imgf000038-0002" /> donde R, R i , R2, R3, R4, X m y n tienen el significado ya indicado. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante ciclación enantioselectiva catalizada por un organocatalizador. 6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de un reductor seleccionado entre NaBH<4>o Na(AcO)3BH, en un disolvente seleccionado entre diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y sus mezclas. 7. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un excipiente adecuado. 8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en medicina. 9. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 8 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades que mejoran con la administración de un inductor de Nrf2 y/o un agente secuestrador de radicales libres y/o un agente neuroprotector y/o un modulador de receptores nicotínicos. 10. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 9 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas. 11. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 10 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa central y/o periférica o de una enfermedad isquémicocerebral (ictus). 12. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple y el ictus cerebral. 13. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 7-11 caracterizado por que se administra en dosis diarias comprendidas entre 0,1 y 500 mg. 14. Compuesto de fórmula (I) según reivindicación 13 caracterizado por que se administra en dosis diarias comprendidas entre 25 y 250 mg.

Etiquetas

Inventores
León Martínez RafaelAbril Comesaña SheilaMichalska PatrycjaBuendia Abaitua IzaskunSalaices Sánchez MercedesMenéndez Ramos José CarlosGarcía López Manuela
Solicitantes
Fundacion Para la Investigacion Biomedica del Hospital Univ de la PrincesaUniversidad Autónoma de MadridUniversidad Complutense de MadridFundacion Para la Investigacion Biomedica del Hospital Universitario de la Princesa
Clasificacion ipc
A61K 31/ 4745 A IA61K 31/ 475 A IA61P 25/ 16 A IA61P 25/ 28 A IC07D 471/ 04 A IC07D 487/ 04 A IC07D 519/ 00 A I
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